堅持到底！成大吳偉立研究榮登《Nature》將臺灣研究推向國際
文／劉姿佑 圖／成大生理所吳偉立實驗室
「在美國訓練出厚臉皮的特質就是『問』。我問遍隔壁實驗室的管理人、技術人員、博士後、研究生，最後終於借到一整套百萬級的腦部立體定位儀研究設備的操作機會，也問到臺灣裔前輩分享獨門腦部顯微注射技術，快速學習把實驗操作上手。把握別人沒排程的空檔，經常從早上5點開始進行手術到晚上12點，靠這樣的方式才能完成許多高難度的腦部顯微注射實驗。」成大生理所助理教授吳偉立以論文第一作者與通訊作者身分，投稿國際知名期刊《Nature》前後歷時2年5個月，加上整個實驗過程共計將近６年，終於看到研究成果刊登在《Nature》。
吳偉立說，這個研究從實驗到發表的時間真的很久，中間挫折超級無敵多，數度非常想放棄轉投稿至其他期刊，但「還好我有堅持下來！也深刻體會到，每一個階段做好每件事情真的很重要。」
成大生理所吳偉立老師團隊破解腸道菌影響動物社交行為登上國際頂尖期刊《Nature》
國立成功大學醫學院生理學科暨研究所助理教授吳偉立研究團隊發現腸道菌可透過腦部特定的神經迴路調控動物的壓力反應與社交行為，社交行為在群居動物中可提升生存、提供安全感、降低能量消耗等功能。經實驗證實，他們找到糞腸球菌透過腸道、大腦的溝通機制，抑制小鼠壓力賀爾蒙，並促進其社交行為。該研究成果2021年6月30日刊登在國際權威期刊《Nature》自然雜誌科學期刊。
「腸其實是一個相當複雜的器官，寄居著上千種不同細菌，數量高達上百兆，有多種可能性可以影響實驗結果」。在吳偉立的研究文章中提出洋洋灑灑至少167張的數據圖，是多項扎實的實驗逐漸累積、堆疊的結果，因此，吳偉立也鼓勵研究生，「如果單單想到生命科學還存在那麼多未解決的問題，想一想真的是很頭痛，但是也不需要自己嚇自己，抱持好奇心持續探索，終究會讓事物的道理連接起來。」
吳偉立表示，生理學涉及很多複雜的身體系統交互作用，仍然有許多未知仍須探索，實驗過程有時候難以預測結果，結果總是存在三種情況，數據是組別間沒有差異、實驗組增高、或降低，每一個結果應該會為我們帶來不同的推測，也才能繼續的去設計下一個實驗，「生物學很少有絕對的事情存在，當下堅持把每件事情做好，最後就能像拼圖一樣，拼起來，說出一個道理」。
「我常鼓勵與提醒學生，回頭檢視已經完成的實驗有無什麼狀況發生」，吳偉立舉例，如果因為不明原因生病的老鼠牠們的行為表現當然會影響實驗結果，但這並不是我們要的。此外觀察動物行為時，常常分析行為30分鐘的總和不一定有差異，但把30分鐘細分為6個5分鐘來進行分析，仔細的回顧每個環節或許就會看見差異性。
2021年7月14日上午，科技部在臺北舉辦線上成果發表會。科技部表示，該研究成果解開了腸道中寄居的細菌如何影響宿主社交行為之謎，而社交行為的缺損是自閉症、思覺失調症、憂鬱症、社交焦慮症等失調症的症狀之一。此研究成果受到國內外重視，也是將臺灣基礎科學研究實力推向國際的最佳典範。科技部生科司司長陳鴻震表示，吳偉立的研究是重要科學突破，備受國內外矚目。吳偉立是臺灣培育的年輕學者，帶領臺灣學生主導重要議題，並在國際頂尖期刊發表成果，為國內科學研究樹立典範。
成大校長蘇慧貞表示，堅持跟自律，沒有一段路是浪費的。吳偉立為了登上《Nature》堅持多年，成大能共同成就新進教師專注研究，是老中青三代學者共同開創的臺灣新科學研究態度。
成大生理所助理教授吳偉立認為做研究在每一個階段做好每件事情很重要
吳偉立大學主修海洋生物學，接受了很多生態、分類、演化的理論薰陶；碩士論文研究蓋斑鬥魚打架時腦部神經傳導與身體表徵體色的關係；博士論文的研究是探討周邊神經系統如何影響中樞神經所調控的行為表現；博士後研究最初的研究方向則跟母體免疫反應造成胎兒神經發育與子代行為發展有關；博士後研究後半段則是研究腸道共生細菌透過腸腦軸調控神經與行為表現。
各個階段的研究主軸看似各不相同，吳偉立認為，這些不同經驗的累積造就了今天的結果，「過去走過的看似截然不同的道路，似乎會在某個時間點連結起來，以本項研究為例，腸道微生物是超級複雜的生命體，腸道內就像一個微型的生態系統，要找出它們跟大腦之間的溝通方式以及證明是哪些種類的細菌真的參與其中，背後理論機制如果從生態學角度切入思考，會有另外一番道理存在」。
《Nature》自然雜誌是科學領域的頂尖期刊，在2021年6月最新發佈的期刊引用指標（JCR: Journal Citation Report）的綜合科學領域（Multidisciplinary Sciences） 排名第一，最新影響因子（Impact factor）為49.962。《Nature》的投稿要求非常高，吳偉立表示，而大腦、腸道的連結與溝通機制，以及腸道中微生物如何影響大腦神經反應，研究議題也相當複雜，實驗難度高，這為時6年的研究加上投稿上稿的過程，從美國到臺灣：包含3年在美國加州理工學院以及3年在成功大學的研究，能做出這份完整的研究十分不容易！
在美國加州理工學院擔任博士後研究的6年半的過程中，先是遭遇知名神經生物學家 Paul Patterson指導教授腦癌驟逝，研究不得不中途更換主題與轉換研究領域，到了Sarkis Mazmanian微生物與免疫學實驗室，雖然實驗室在發展神經科學方向，但是仍然受限於儀器設備的限制，例如實驗室沒有老鼠腦部立體定位儀，因此吳偉立的實驗初期是在缺乏專業儀器輔助與研究人力稀少的狀態下持續努力前進，也練就一身盡己所能盡量問人、想盡辦法找資源的功夫，充分感受到出外廣泛結交朋友的好處。
年輕學者發表重要研究成果，成大老中青三代學者共同開創臺灣新科學研究態度
來到成大後個人研究室剛起步不久，吳偉立感謝成大對於新進教師的友善、支持、栽培與包容，以及劉嘉瑋、賴姿廷、林元元、姚子宣這4位各具風格的成大研究生，分別在不同階段，付出額外的時間與心力，一同冒險犯難，逐步壯大研究陣容，也十分感謝美國加州理工學院生物及生物工程學院 Sarkis Mazmanian 教授跨海提供協助。
吳偉立表示，目前透過動物實驗找到糞腸球菌，證實糞腸球菌有助減輕小鼠壓力並調控其社交行為，學界也有部分研究支持這樣的論點，但這隻細菌的抗藥性很強，若能成功分離出降低壓力賀爾蒙及增加社交行為的糞腸球菌成分，未來應用價值會比較高。團隊將持續投入系列研究，找出糞腸球菌究竟是透過何種方式或其代謝物質來影響宿主的壓力反應。
成大破解腸道菌透過腦部神經迴路 抑制壓力賀爾蒙影響社交行為
文／成大新聞中心 圖／成大生理所吳偉立實驗室
成大生理所助理教授吳偉立研究團隊發現腸道細菌「糞腸球菌」透過腦部神經迴路，抑制壓力賀爾蒙影響社交行為。
本研究首先證明完全無菌鼠（germ-free mice；全身都沒有任何共生細菌）以及成年時期接受抗生素處理細菌後的老鼠，在面對同種個體時的社交互動行為表現量均較低；然而，其血液中的壓力賀爾蒙-皮質酮濃度則較高。研究團隊進一步利用藥物阻斷皮質酮訊息路徑，或是經由手術摘除腎上腺以阻斷產生皮質酮的主要來源時，發現降低壓力賀爾蒙-皮質酮可以恢復無菌鼠的社交行為。
腸道共生細菌在腸腦軸的角色以及調控宿主行為的路徑
研究亦發現在腦部特定區域精準剔除皮質酮接受器-葡萄糖皮質素受體，或是利用化學遺傳學抑制促腎上線皮質激素釋放激素神經元（分泌皮質酮的上游路徑），皆可降低抗生素處理後小鼠的壓力賀爾蒙，以及增加小鼠的社交行為。相反的，在具有正常腸道共生細菌的小鼠身上，以化學遺傳學方式促進促腎上線皮質激素釋放激素神經元，或是直接刺激特定腦區壓力反應神經元，壓力增加後皆會造成小鼠社交行為缺損。
研究團隊發現在抗生素處理過後的老鼠腸道中給予一種特定腸道細菌「糞腸球菌」，將可以降低其壓力賀爾蒙以及增加其社交行為，成功破解腸道與大腦的摩斯密碼，證實了腸道細菌調控動物的壓力反應與社交行為。
本研究參與協助完成研究的台灣學生包括：成功大學基礎醫學所學生劉嘉瑋（第三作者）、成功大學生理所學生賴姿廷（第五作者）、林元元（第十二作者）、姚子宣（第十三作者）等四位成功大學學生。本研究同時聯合加州理工學院 Rustem Ismagilov 教授及 Viviana Gradinaru 教授及其團隊跨國合作。
深入閱讀：
Microbiota regulate social behavior via stress response neurons in the brain Wei-Li Wu et al. Nature, 595, 409–414. （2021）
維護單位:
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更新日期:
2021-07-14