成大劉校生特聘敎授醫學新發現 心律不整用藥Amiodarone經由促進自噬反應可抑制肝癌 test
【本報訊】老藥新用、醫學新發現。國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所劉校生特聘敎授所領導的研究團隊證實心律不整用藥Amiodarone經由促進自噬反應(autophagy)可抑制肝癌,同時揭開了B型肝炎病毒引發之肝癌癌化的新機制，並提供極有潛力的肝癌臨床用藥。目前肝癌治療藥物價格昂貴且效果不佳，相較之下Amiodarone之價格低廉而且毒性不高，極可能成為肝癌病人治療的叧一創新策略，這對肝癌病患無疑是一大福音。
證實心律不整用藥Amiodarone經由促進自噬反應可抑制肝癌，由劉校生特聘敎授率領藍昇輝博士、吳珊瑩博士等研究團隊成員，並經與成大醫學院附屬醫院胃腸肝膽科林錫璋敎授、國家衛生研究院感染症與疫苗研究所蘇益仁主任以及工業技術研究院吳政道博士、林彥儒研究員等人合作，共同研究的成果。
劉校生特聘敎授指出，細胞內的自噬反應以及微小RNA(microRNA)在許多癌症之形成過程中扮演重要角色。自噬反應由細胞內的雙層膜胞器-自噬小體（autophagosome）所主導，能辨識、收集細胞內之垃圾包括入侵之病原菌，經分解產生維持細胞存活之能量。微小RNA是細胞內廣泛存在的小片段RNA，長度約22個核苷酸，目前已知的功能為與細胞內之信息RNA(mRNA)以核苷酸序列互補之結合最終抑制轉譯反應。
現階段已有許多文獻分別報導在臨床肝癌病人的檢體中有(1) 自噬反應低落；(2)微小RNA-miR-224過量表達之現象。此外，自噬反應有缺陷的轉殖小鼠特別容易在肝臟中形成腫瘤，為此，劉校生特聘敎授研究團隊特別針對”自噬反應”及” 微小RNA-miR-224”這兩個細胞內因子在肝癌的形成過程中的因果關係做深入的探討與研究，並揭露了這兩個因子重要之關聯性。
他們在台灣本土46位罹患B型肝炎之肝癌病人中，發現受損之細胞自噬作用以及微小RNA-224大量表現，兩者呈現顯著相關性,且此二因子同時有缺失的肝癌病人其術後四年內存活率由約80%降至50%以下。再進一步利用B型肝炎病毒的基因轉殖老鼠進行實驗，印證在B型肝炎相關肝癌癌化過程中，的確有細胞自噬能力的下降和致癌微小RNA-224的大量表達的現象。
值得一提，劉校生特聘敎授創造出新的實驗方法(結合了細胞自噬胞器分離技術、微小RNA雜交和免疫奈米金微粒標定技術)，於電子顯微鏡下清楚證明細胞自噬反應之主角-自噬小體-會選擇性地將致癌微小RNA-224包裹。更在大鼠動物原位肝癌模式中，首次發現了新的有效抑制肝腫瘤生長之藥物Amiodarone。
劉校生特聘敎授研究團隊的醫學創新發現，包括：
一、自噬反應能經由降解miR-224來調節其表現，反之miR-224對自噬反應則無影響，此發現在國衛院台灣肝癌研究網黃秀芬醫師提供之93例肝癌病人檢體中得到證實，且進一步在國家衛生研究院蘇益仁主任以及陽明醫學大學生科系蔡亭芬敎授提供之帶有B型肝炎病毒X基因之轉殖小鼠中之肝腫瘤觀察到相同的結果。
他們率先發現正常細胞內之自噬小體能夠選擇性的收集並分解微小RNA[圖3(1)]。利用創新之自噬小體純化(圖1)以及奈米金粒子標記微小RNA之技術，率先於電子顯微鏡下證實自噬小體選擇性包裹miR-224之現象(圖2)。
二、他們進一步發現自噬反應影響miR-224造成特別是B型肝炎病毒相關之肝癌形成。其作用之機轉為何？已有報導顯示B型肝炎病毒之X基因會阻礙自噬小體的降解反應,此現象與B肝肝癌病人之自噬反應低弱或許有關。他們進一步揭示低落的自噬反應導致miR-224的大量累積伴隨著它的目標基因Smad4表現量下降，這一條訊息路徑主導了肝癌細胞之移動以及肝癌之進程。以上結果分別在臨床肝癌病人檢體以及小鼠腫瘤模式中得到證實[圖3(2)]。
三、在轉譯醫學之應用方面，劉校生特聘敎授領先利用胃腸肝膽科林錫璋敎授建立之大鼠原位肝癌模式，在肝腫瘤的形成過程中，給予Amiodarone提升胞內自噬反應。科學家Balgi(2009)的研究團隊自3584個小分子藥物中篩選出心律不整用藥Amiodarone能夠誘發高度及持續性的自噬反應。劉校生特聘敎授率先將臨床心律不整用藥Amiodarone以off-label的方式證實它可藉由提升體內自噬反應有效抑制約50%之肝腫瘤的生長。
至於未來Amiodarone應用在臨床肝癌病人治療的可行性如何？法國的研究團隊分別在2009以及2011年將Amiodarone以佐劑的方式與肝癌用藥（Pirarubicin或Doxorubicin）合併施用於肝癌栓塞（TACE)病人之治療，結果顯示Amiodarone可提升病人存活率並且不會增加藥物於體內之毒性。
Amiodarone對於肝癌之療效，除了上述之佐劑效果外，劉校生特聘敎授更進一步揭露Amiodarone可經由提升自噬反應直接抑制肝癌進展之可行性。由於目前之肝癌治療藥物價格昂貴且效果不佳，相較之下Amiodarone之價格低廉而且毒性不高，因此極有可能成為肝癌病人治療的叧一創新策略。
證實心律不整用藥Amiodarone經由促進自噬反應可抑制肝癌，由劉校生特聘敎授率領藍昇輝博士、吳珊瑩博士等研究團隊成員，並經與成大醫學院附屬醫院胃腸肝膽科林錫璋敎授、國家衛生研究院感染症與疫苗研究所蘇益仁主任以及工業技術研究院吳政道博士、林彥儒研究員等人合作，共同研究的成果。
劉校生特聘敎授指出，細胞內的自噬反應以及微小RNA(microRNA)在許多癌症之形成過程中扮演重要角色。自噬反應由細胞內的雙層膜胞器-自噬小體（autophagosome）所主導，能辨識、收集細胞內之垃圾包括入侵之病原菌，經分解產生維持細胞存活之能量。微小RNA是細胞內廣泛存在的小片段RNA，長度約22個核苷酸，目前已知的功能為與細胞內之信息RNA(mRNA)以核苷酸序列互補之結合最終抑制轉譯反應。
現階段已有許多文獻分別報導在臨床肝癌病人的檢體中有(1) 自噬反應低落；(2)微小RNA-miR-224過量表達之現象。此外，自噬反應有缺陷的轉殖小鼠特別容易在肝臟中形成腫瘤，為此，劉校生特聘敎授研究團隊特別針對”自噬反應”及” 微小RNA-miR-224”這兩個細胞內因子在肝癌的形成過程中的因果關係做深入的探討與研究，並揭露了這兩個因子重要之關聯性。
他們在台灣本土46位罹患B型肝炎之肝癌病人中，發現受損之細胞自噬作用以及微小RNA-224大量表現，兩者呈現顯著相關性,且此二因子同時有缺失的肝癌病人其術後四年內存活率由約80%降至50%以下。再進一步利用B型肝炎病毒的基因轉殖老鼠進行實驗，印證在B型肝炎相關肝癌癌化過程中，的確有細胞自噬能力的下降和致癌微小RNA-224的大量表達的現象。
值得一提，劉校生特聘敎授創造出新的實驗方法(結合了細胞自噬胞器分離技術、微小RNA雜交和免疫奈米金微粒標定技術)，於電子顯微鏡下清楚證明細胞自噬反應之主角-自噬小體-會選擇性地將致癌微小RNA-224包裹。更在大鼠動物原位肝癌模式中，首次發現了新的有效抑制肝腫瘤生長之藥物Amiodarone。
劉校生特聘敎授研究團隊的醫學創新發現，包括：
一、自噬反應能經由降解miR-224來調節其表現，反之miR-224對自噬反應則無影響，此發現在國衛院台灣肝癌研究網黃秀芬醫師提供之93例肝癌病人檢體中得到證實，且進一步在國家衛生研究院蘇益仁主任以及陽明醫學大學生科系蔡亭芬敎授提供之帶有B型肝炎病毒X基因之轉殖小鼠中之肝腫瘤觀察到相同的結果。
他們率先發現正常細胞內之自噬小體能夠選擇性的收集並分解微小RNA[圖3(1)]。利用創新之自噬小體純化(圖1)以及奈米金粒子標記微小RNA之技術，率先於電子顯微鏡下證實自噬小體選擇性包裹miR-224之現象(圖2)。
二、他們進一步發現自噬反應影響miR-224造成特別是B型肝炎病毒相關之肝癌形成。其作用之機轉為何？已有報導顯示B型肝炎病毒之X基因會阻礙自噬小體的降解反應,此現象與B肝肝癌病人之自噬反應低弱或許有關。他們進一步揭示低落的自噬反應導致miR-224的大量累積伴隨著它的目標基因Smad4表現量下降，這一條訊息路徑主導了肝癌細胞之移動以及肝癌之進程。以上結果分別在臨床肝癌病人檢體以及小鼠腫瘤模式中得到證實[圖3(2)]。
三、在轉譯醫學之應用方面，劉校生特聘敎授領先利用胃腸肝膽科林錫璋敎授建立之大鼠原位肝癌模式，在肝腫瘤的形成過程中，給予Amiodarone提升胞內自噬反應。科學家Balgi(2009)的研究團隊自3584個小分子藥物中篩選出心律不整用藥Amiodarone能夠誘發高度及持續性的自噬反應。劉校生特聘敎授率先將臨床心律不整用藥Amiodarone以off-label的方式證實它可藉由提升體內自噬反應有效抑制約50%之肝腫瘤的生長。
至於未來Amiodarone應用在臨床肝癌病人治療的可行性如何？法國的研究團隊分別在2009以及2011年將Amiodarone以佐劑的方式與肝癌用藥（Pirarubicin或Doxorubicin）合併施用於肝癌栓塞（TACE)病人之治療，結果顯示Amiodarone可提升病人存活率並且不會增加藥物於體內之毒性。
Amiodarone對於肝癌之療效，除了上述之佐劑效果外，劉校生特聘敎授更進一步揭露Amiodarone可經由提升自噬反應直接抑制肝癌進展之可行性。由於目前之肝癌治療藥物價格昂貴且效果不佳，相較之下Amiodarone之價格低廉而且毒性不高，因此極有可能成為肝癌病人治療的叧一創新策略。
維護單位:
新聞中心
更新日期:
103.05.14
